Un cas d’hypercorticisme canin

Notre cas clinique

Motif de consultation
Funny, bichon mâle à poils blancs, âgé de 11, ans est venu en consultation pour une toux importante depuis quelques jours avec des malaises épisodiques de quelques secondes.

Anamnèse
Funny est traité pour une insuffisance cardiaque gauche par un IECA (enalapril). Il y a 8 mois, Funny a présenté des troubles digestifs - diarrhées importantes parfois hémorragiques sans vomissements – qui ont rétrocédé après plusieurs traitements symptomatiques. Funny souffre également de douleurs arthrosiques chroniques (membres et lombaires) traitées ponctuellement par des AINS et des corticoïdes.

Examen clinique
A l’examen clinique, le chien présente :

• des symptômes respiratoires : dyspnée, toux, bruits respiratoires ;
• des symptômes abdominaux : distension abdominale sans ascite, douleur à la palpation, hépatomégalie ;
• des symptômes cutanés : hypotrichie, dermite de babine, acné ;
• une PUPD.

Hypothèses diagnostiques
Les symptômes respiratoires sont mis en relation avec l’insuffisance cardiaque. Les autres symptômes observés orientent principalement vers une maladie hormonale (hypothyroïdie, hypercorticisme, diabète) et une hépatopathie.

Examens complémentaires à la clinique

• Examens échographiques
  Cardiaque : l’hypertrophie cardiaque gauche (principalement oreillette gauche) est confirmée.
  Abdominal : l’hépatomégalie est confirmée, avec la présence d’une lésion infiltrant le parenchyme de manière diffuse, notamment glycogénolipidique. L’exploration des surrénales montre une hypertrophie bilatérale.
• Examens biochimiques (valeurs usuelles entre parenthèses)
  Cholestérol = 2.8 g/L (1.1-2)
  PAL = 347 UI/L (30-120) (étaient à 43 un mois avant)
  ALAT = 138 UI/L (3-50)
  Glucose= 1.20 (0.7-1.1)
  Urée = 0.51 g/L (0.2-0.5)
  Créatinine = 11.0 mg/L (6-14)
• Examens hématologiques
  Numération et formule sanguines
  Hématies : 7.04 x 106 /mL (5.5-8.5)
  Hémoglobine : 16.6 g/dL (12-20)
  Hématocrite : 44.7 % (42-57)
  VGM : 63.0 fl (66-77)
  TCMH : 23.6 pg (17-23)
  CCMH : 37.2 g/dL (31-35)
  Plaquettes : 472x1 000/mL (200-460)
  Leucocytes : 10.5 x 1 000/mL (6-15)
  Neutrophiles : 82.1 % (60-75)
  Lymphocytes : 12.4 % (13-30)
  Monocytes : 3.9% (0-5)
  Eosinophiles : 1.6% (0-5)
  On retiendra surtout la légère neutrophilie.

Examens complémentaires réalisés au Laboratoire
Test de stimulation à l’ACTH (2 cortisols, à t0 et t+1h30) + T4 totale (à t0)

Cortisol basal (t0) : 102.1 nmol/L
Cortisol après stimulation (t+1h30) : 436 nmol/L (v.u : < 450).

La T4 totale est à 27.5 nmol/L (19-58).

Interprétation : la valeur de T4 totale se situe dans l’intervalle de référence. La cortisolémie post-stimulation se situe dans les valeurs limites supérieures ; les résultats sont à confronter à la clinique.

Diagnostic à l’issue du dialogue avec l’aide au diagnostic
Les résultats biochimiques (augmentation des valeurs de PAL, ALAT, cholestérol), hématologiques (légère neutrophilie) associés à la valeur de cortisolémie post-stimulation et au compte-rendu de l’examen échographique, chez un chien de petit format âgé de 11 ans, confirment la clinique évocatrice d’hypercorticisme (PUPD, symptômes cutanés, respiratoires, hépatomégalie, distension abdominale) probablement d’origine hypophysaire. Les symptômes respiratoires principalement liés à l’insuffisance cardiaque sont aussi à rapprocher de la présence de l’hépatomégalie.
Rappelons que 75% des hypercorticismes sont observés chez des chiens âgés de plus de 9 ans - la médiane est de 11 ans - et 75% des chiens avec un hypercorticisme hypophysaire pèsent moins de 20 kg.

Traitement
Le traitement de l’insuffisance cardiaque est ajusté et les précautions hygiéniques habituelles sont expliquées au propriétaire. Associé à un hépatoprotecteur, un traitement au Mitotane est instauré en phase d’induction à la dose de 50 mg/kg/j en 2 prises quotidiennes (matin et soir) pendant 10 jours, avec un contrôle dans 10 jours.

Suivi
2 semaines après le début du traitement
L’état général s’est nettement amélioré avec une nette diminution de la PUPD et de la distension abdominale, malgré une palpation toujours sensible.
Les valeurs de PAL restent toujours élevées et le test de stimulation à l’ACTH présente une cortisolémie post-stimulation à 300 nmol/L. Des vomissements ponctuels « jaunes glaireux » certainement secondaires au traitement au Mitotane ont rétrocédé suite à l’utilisation d’antiémétiques.

3 semaines / 9 mois après le début du traitement
Funny est régulièrement hospitalisé pour des contrôles cliniques et endocriniens. Les cortisolémies post-stimulation sont inférieures à 200 nmol/L. La phase de maintenance est décidée avec une prise de Mitotane 2 fois par semaine. Le traitement cardiaque est toujours suivi en parallèle.

10 mois / 2 ans après le début du traitement
Funny revient en consultation car la PUPD et la distension abdominale sont réapparues.
La palpation abdominale est effectivement douloureuse, avec la présence d’une hépatomégalie et d’un ictère.
La cortisolémie post-stimulation est à 533 nmol/L. La posologie du Mitotane est réajustée à 3 fois par semaine.
Un mois et demi après, un nouvel épisode de PUPD apparait avec une cortisolémie post-stimulation à 967 nmol/L.
La phase d’induction est alors reprise et la cortisolémie post-stimulation redescend à 95 nmol/L.
La reprise de la phase de maintenance s’accompagne alors de cortisolémies post-stimulation inférieures à 130 nmol/L.

2 ans après le début du traitement
Funny présente une polyurie persistante malgré le traitement avec une très faible densité urinaire (1,003).
Le traitement d’induction est alors repris, mais Funny décède quelques mois après.

Discussion
Ce cas est intéressant car il illustre parfaitement la place prépondérante de l’ensemble des symptômes et de l’anamnèse dans l’établissement du diagnostic, en particulier lorsque les résultats de laboratoire—en l’occurrence ici la cortisolémie post stimulation—ne permettent pas de conclure. Lors de suspicion clinique de Cushing et de valeurs de cortisolémies limites, le clinicien reste seul maître à bord pour poser son diagnostic.
Il n’est pas rare d’avoir une mauvaise réponse au test de stimulation à l’ACTH, sa sensibilité n’étant que de 60 à 70% pour les hypercorticismes hypophysaires. Dans notre cas, les différents traitements symptomatiques ponctuels aux corticoïdes antérieurs au diagnostic pourraient expliquer la mauvaise réponse des surrénales à la stimulation.
En présence de résultat non concluant, il est conseillé de procéder à un freinage à la dexaméthasone à dose faible ; permettre au clinicien de trancher.

Les résultats hématologiques n’étaient pas très caractéristiques ; les hypercorticismes s’accompagnent généralement d’une neutrophilie plus élevée et d’une lymphopénie.

Les difficultés rencontrées lors du suivi de traitement expriment l’importance de suivre l’animal, tant sur le plan clinique qu’avec les dosages de cortisols post-stimulation ACTH. Il est également indispensable de s’assurer que le traitement soit bien suivi par le propriétaire.
En phase de maintenance, si les symptômes réapparaissent, il peut être nécessaire de repartir sur une nouvelle induction si la cortisolémie post-stimulation est élevée (> 300 nmol/L).

Contrairement à de nombreux cas d’hypercorticismes, le motif de consultation n’était pas l’alopécie bilatérale, certainement en raison de la discrétion des troubles cutanés, mais plutôt les symptômes respiratoires qui sont pourtant des symptômes occasionnels du syndrome de Cushing. Ils étaient également causés par l’insuffisance cardiaque gauche.

La polyurie apparue vers la fin, malgré le traitement, peut s’expliquer par l’apparition d’un diabète insipide hypophysaire, qui est parfois la conséquence du développement de l’hypertrophie hypophysaire.

Focus
Comment diagnostiquer une hypothyroïdie ?
Caroline Tual-Vaurs, Martine Mialot, Franck Guetta

Nous avons repris ici les questions les plus fréquemment posées par nos confrères au service d’aide au diagnostique lors de suspicion de Cushing.

Quel est le meilleur test pour confirmer une suspicion d’hypercorticisme ?
Dans l’absolu, on ne peut pas dire qu’un test est meilleur qu’un autre. Chaque test a ses avantages et ses inconvénients. Il doit toujours être choisi en fonction du contexte clinique et épidémiologique.

Quel test choisir entre le test de stimulation à l’ACTH et le test de freinage à la dexaméthasone ?
Le test de stimulation à l’ACTH est le seul test permettant de diagnostiquer ce qu’on appelle le « syndrome de Cushing iatrogène », qui est en fait un hypocorticisme iatrogène, lié à l’utilisation de glucocorticoïdes sur un animal plus « sensible » que la moyenne aux effets des corticoïdes. Il est donc recommandé en première intention pour tous les chiens suspects d’hypercorticisme, ayant reçu des glucocorticoïdes (par voie injectable, par voie orale ou en topique) ou pour un chien dont l’historique est incertain. Ce test semble présenter une sensibilité plus faible que le test de freinage à la dexaméthasone, ce qui signifie qu’un certain nombre de « vrais malades d’hypercorticisme » vont présenter des résultats dans l’intervalle des valeurs usuelles. La spécificité de ce test est plus élevée, ce qui est particulièrement utile lorsqu’une maladie non surrénalienne entraîne de faux positifs avec le test de freinage. Il peut être réalisé à n’importe quel moment de la journée.
Le test de freinage à la dexaméthasone à dose faible possède une meilleure sensibilité que le test de stimulation à l’ACTH, mais ne permet pas de diagnostiquer les hypocorticismes iatrogènes. Ce test peut donc être utilisé chez des animaux suspects, dont les commémoratifs sont connus avec certitude. Sa réalisation nécessite néanmoins plus de temps que le test à l’ACTH.

Quels sont les différents protocoles ?
Le protocole standard pour la stimulation à l’ACTH consiste à prélever le sang à un temps t0, à injecter 0,25 mg/20kg de SYNACTHENE IMMEDIAT® (soit 1 ampoule pour 20 kg) par voie intramusculaire, et à faire une deuxième prise de sang 1h30 après l’injection.
Pour le freinage à la dexaméthasone à dose faible, faire une prise de sang au temps t0, injecter 0,01mg/kg de dexaméthasone par voie intraveineuse, puis faire une prise de sang, éventuellement 4h après l’injection, et surtout 8h après l’injection.
Les prélèvements doivent être réalisés sur tubes sec ou hépariné, centrifugés ; seuls le sérum ou le plasma doivent être envoyés au laboratoire.

Comment interpréter les résultats ?

Test de stimulation à l’ACTH

• Cortisol à t0 et t0+1h30 < 100 nmol/L = hypocorticisme (iatrogène ou spontané, à confronter au tableau clinique)
• Cortisol à t0+1h30 > 550 nmol/L = hypercorticisme, syndrome de Cushing très probable (dans un contexte de suspicion clinique)
• Cortisol à t0+1h30 < 550 nmol/L = dans un contexte de forte suspicion clinique, faire un freinage à la dexaméthasone à dose faible. Dans un contexte de faible suspicion clinique, privilégier les autres hypothèses diagnostiques.

• Cortisol à t0+8h > 40 nmol/L = hypercorticisme (dans un contexte de forte suspicion clinique). Si en outre le cortisol à t0+4h après l’injection est < 40 nmol/L, la maladie est très probablement d’origine hypophysaire. Seul le cortisol à t0+8h permet de conclure à un hypercorticisme. Alors que les tumeurs surrénaliennes ne sont jamais influencées dans leur sécrétion par un apport exogène de dexaméthasone, les tumeurs hypophysaires peuvent infléchir leur sécrétion 4h après l’injection.
• Cortisol à t0+8h < 30 nmol/L = explorer les autres hypothèses diagnostiques.
• Cortisol à t0+8h compris entre 30 et 40 nmol/L = valeur limite. Résultat à confronter au tableau clinique et aux résultats des autres examens complémentaires.

Quel est l’intérêt du RCCU ?
En raison de sa très grande sensibilité, le Rapport Cortisol sur Créatinine Urinaire est le meilleur test d’exclusion du syndrome de Cushing. Le principe est d’estimer la cortisolurie en s’affranchissant du biais lié à la dilution des urines. Il est recommandé de demander au propriétaire du chien de recueillir les premières urines du matin, car la concentration en cortisol fluctue au cours de la journée et le relargage de cortisol augmente sous l’effet du stress (comme lors d’une consultation chez le vétérinaire). Si le RCCU est < 10.10-6, le syndrome de Cushing est exclu. Par contre, s’il est > 10.10-6, il n’est pas possible de conclure. Il faut alors s’orienter vers les autres tests dynamiques précédemment cités.
Ce test doit donc être réservé aux cas où l’hypercorticisme est peu probable, mais où le praticien veut être totalement libéré de cette option en pratiquant un test qui exclura cette hypothèse avec une quasi-certitude.

Est-il vraiment important de déterminer l’origine d’un hypercorticisme ?
L’intérêt principal du diagnostic étiologique réside dans le fait que es tumeurs surrénaliennes peuvent être traitées chirurgicalement, alors que les tumeurs hypophysaires nécessitent un traitement médical (bien que le traitement chirurgical soit à l’essai). De plus, les tumeurs surrénaliennes peuvent être cancéreuses et il semble judicieux de connaître le pronostic vital (présence d’éventuels emboles tumoraux dans la veine cave caudale par exemple), avant de débuter un traitement.

Quels tests utiliser pour ce diagnostic étiologique ?
Le freinage à la dexaméthasone à dose forte est un test facilement disponible. Son protocole est le même que pour celui à dose faible, à la différence que la dose à injecter est de 0,1 mg/kg. Son interprétation est la suivante :

• Cortisol à t0+4h ou à t0+8h < 40 nmol/L ou < ½ t0 = origine hypophysaire
• Cortisol à t0+4h ou à t0+8h > 40 nmol/L ou > ½ t0 = origine probablement surrénalienne, mais certaines tumeurs hypophysaires « résistent » même à la dose forte.

Comment réaliser le dosage d’ACTH ?
L’ACTH est une molécule extrêmement labile et son dosage doit être réalisé dans des conditions rigoureuses pour que le résultat soit interprétable. Si le prélèvement est réalisé sur tube EDTA, la centrifugation doit être immédiate et le prélèvement de plasma doit être aussitôt congelé et envoyé au laboratoire dans un conditionnement permettant de garder le plasma congelé. L’alternative consiste à utiliser des tubes à aprotinine qui inhibe l’activité des protéases qui détruisent l’ACTH. Il est tout de mêmeconseillé de congeler le plasma à aprotinine rapidement après centrifugation.

Les syndromes de Cushing iatrogènes sont-ils fréquents?
Cette affection est assez fréquente, bien qu’imprévisible. En effet, certains chiens sont si sensibles aux effets des glucocorticoïdes, qu’ils peuvent présenter un syndrome de Cushing iatrogène à la suite d’un simple traitement topique !

Est- il intéressant d’effectuer des biopsies cutanées en vue d’effectuer un examen histologique lors de suspicion d’hypercorticisme ?
OUI, s’il existe des lésions cutanées visibles cliniquement. Ce sont des lésions d’alopécie avec parfois des lésions de pyodermite secondaire. L’alopécie lors d’hypercorticisme se traduit par des lésions histologiques de même nature que celles observées dans d’autres dysendocrinies ; l’association d’une atrophie marquée des follicules pileux et des glandes sébacées, et d’une atrophie épidermique et épithéliale folliculaire suggèrent fortement un hypercorticisme. La présomption est encore plus forte si l’on observe de véritables comédons folliculaires avec un épithélium atrophique. Enfin, l’observation d’une calcinose cutanée dermique est diagnostique.

Calcinose dermique - Coloration de Von Kossa.
Cliché Laboratoire IDEXX Alfort

L’examen histologique permet-il de différencier un hypercorticisme d’un hypocorticisme iatrogène ?
NON. La calcinose cutanée est plus souvent observée dans les hypocorticismes iatrogènes, mais on l’observe aussi lors d’hypercorticismes spontanés. L’examen histologique ne doit pas être proposé isolément lors de suspicion clinique de cushing. Il peut par contre permettre d’infléchir des résultats biochimiques non concluants. Il peut également permettre d’emblée d’exclure un Cushing si les lésions observées sont pathognomoniques d’une autre pathologie.

Comment réaliser le suivi de traitement ?
Le protocole exact du suivi de traitement dépend avant tout du traitement utilisé. Le test de référence pour le suivi du traitement est le test de stimulation à l’ACTH, qui est le seul test permettant d’évaluer la réactivité de l’axe corticotrope. Les objectifs situent en général la cortisolémie à t0 comme > 30 nmol/L et celle à t0+1h30 < 200 nmol/L. Ces objectifs permettent de vérifier que le chien conserve une activité corticosurrénalienne suffisante, mais pas excessive.

Calcinose cutanée. Minéralisation des fibres de collagène du derme - Fort grossissement - Coloration HES.
Cliché Laboratoire IDEXX Alfort

L’hypercorticisme existe-t-il chez le chat ?
Oui, mais c’est une affection extrêmement rare. Le signe d’appel est le diabète, en général très difficile à équilibrer (l’hyperglycémie et la glycosurie sont respectivement présentes dans 95% et 93% des cas). La PUPD résulte de la glycosurie (par polyurie osmotique compensée par une polydipsie). Il existe d’autres signes cliniques régulièrement présents, mais peu spécifiques, comme l’abdomen pendulaire ou l’alopécie. Près de 50% des chats présentent une hyperfragilité cutanée se traduisant par des lacérations récidivantes.
Contrairement aux chiens, les chats ne présentent que rarement des modifications biologiques susceptibles d’orienter le clinicien vers un hypercorticisme. Les chats ne possèdent pas d’isoenzymes des phosphatases alcalines. L’augmentation des PAL n’est observée que si les chats souffrent d’une complication hépatique, de type lipidose par exemple.
Dans le cas d’une suspicion d’hypercorticisme chez un chat, le test recommandé est le freinage à la dexaméthasone à dose forte, dont les résultats s’interprètent comme pour celui à dose faible chez le chien.

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